基因疗法在圆锥角膜治疗中的应用

前言

圆锥角膜是角膜的渐进性非炎症性疾病，被认为是最常见的一种角膜扩张（《圆锥角膜发病率的流行性研究综述【圆锥课堂第三讲】》）。圆锥角膜被认为具有遗传特性，在一些研究中发现许多基因和遗传突变与圆锥角膜相关。正因为这些发现，科学家开始设想将基因治疗作为圆锥角膜的一种治疗手段。本文¹将为您带来基因疗法应用于圆锥角膜治疗中的国际动态。本文引用资料全部来自于PubMed数据库和Elsevier Scopus数据库。

圆锥角膜的遗传学基础

在大部分研究中，圆锥角膜遵循常染色体显性遗传模式，多基因关联的复杂特性使得识别致病基因变得很困难。定位圆锥角膜治病基因的不同影响力的一个方法是连锁分析。在这种方法中，需要招募圆锥角膜患者家族中的多代成员，无论他们是否患病都进行基因分析，以此逐步定位不同基因的具体作用。更多关于圆锥角膜的遗传学研究，请参考《圆锥角膜究竟会不会遗传？》一文。

角膜基因治疗的历史和发展

角膜基因治疗作为一种可以修饰细胞蛋白超微结构的有效方法，对许多遗传性和后天性角膜异常有潜在的帮助。1994年，Mashhour 等人应用腺病毒作为载体将基因成功转移到角膜上。从那以后，该方法不断发展，在临床研究中已经获得了出色的试验结果。研究人员发现，基因疗法在预防和治疗疱疹性基质角膜炎、角膜移植排斥、角膜新生血管和角膜雾视等方面显示出积极的效果。因此，该方法也被假定为可用于治疗其他角膜异常疾病，如圆锥角膜和角膜营养不良。

角膜与基因治疗的关系

在人体的免疫系统中，眼角膜有不被自身免疫系统针对的重要特征，与其他组织相比即所谓的免疫豁免权。而强烈的炎症是人体免疫系统对抗微生物入侵的生理反应，对角膜是非常有害的。这种炎症很容易造成角膜混浊，严重影响视力。由于免疫特权的存在，眼角膜可以容纳基因治疗的载体而少有并发的免疫反应及炎症，也因此更能保证基因表达的治疗效果。

基因治疗的原理

针对眼角膜的基因治疗与其他组织中的基因治疗相同。在获取到用于治疗的基因后，其会被转移到适当的载体上。然后将载体以特定方式注入组织中以进入相应的靶细胞，之后这些用于治疗的基因就会随着靶细胞的复制开始发挥作用。

最佳的基因载体必须匹配治疗的目的，通常，载体的免疫原性越低越好。目前，有病毒和非病毒载体两种。腺病毒、单纯疱疹病毒、慢病毒、逆转录病毒和腺相关病毒是最流行的病毒载体。物理方法近年来也在向前推进。电穿孔、声穿孔与基因枪已被用于临床试验。

展望

过多研究已经证明了基因在圆锥角膜发病机制中的作用，而这对于该疾病的基因治疗还远远不够。如上所述，尽管科学家进行了非常全面的遗传分析，但没有发现任何单基因作为致病基因，这表明寻找基因疗法依然是一个非常复杂的难题。随着在基因传递、角膜微环境控制及其他方面不断获得进展，相信圆锥角膜的基因治疗能够在不远的将来成为可能。

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Footnotes

1. Farjadnia M, Naderan M, Mohammadpour M. Gene therapy in keratoconus. Oman Journal of Ophthalmology. 2015;8(1):3-8. doi:10.4103/0974620X.149854. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4333540/ ↩