圆锥角膜究竟会不会遗传？

目前，学界对于圆锥角膜的致病机理尚无定论，社区中该问题也受到了圆友的普遍关注。很多圆友患病时还尚未生育后代，大家在择偶过程中都对疾病是否遗传存在担心。现在比较公认的研究结论认为圆锥角膜患病与遗传及环境因素相关。具有对应易感基因的人群更易被相关环境因素诱发圆锥角膜。本文总结了目前对圆锥角膜复杂遗传特性的最新研究进展¹ [^2]。

圆锥角膜的家族积聚

虽然临床上常见的情况下，圆锥角膜并没有呈现出家族积聚。但许多研究报道了大量家族性圆锥角膜的存在，并有强有力的证据表明圆锥角膜存在家族聚集，也就是说患者的家属有明显的高患病率。

大多数家族性圆锥角膜是通过常染色体显性模式遗传的。其他遗传模式，如常染色体隐性遗传模式，尤其在高血缘关系人群中也已被发现。然而圆锥角膜在大多数情况下，似乎是多基因遗传。患者的直系血亲比正常人群存在更高的患病风险。正是这些证据的存在，支持了对圆锥角膜遗传效应的研究。圆锥角膜患者中有10％表现出积极的家族患病史。

双胞胎研究已成为确定遗传对疾病表现的影响的有力工具。一项小型研究（《圆锥遗传特性的双生子研究【最新研究】》）表明圆锥形角膜在同卵双胞胎中的一致性高于异卵双胞胎，并且同卵双胞胎中表型的相似性更高，这与该疾病的强遗传因素一致。Gordon-Shaag等人指出，对于近亲结婚的父母，其子女圆锥角膜的发病率也要几倍于无血缘关系的父母的子女。但有趣的是，这些研究更倾向于圆锥角膜是常染色体隐性遗传。

无论圆锥角膜基因传递是如何进行的，与一般人群相比，直系亲属中圆锥角膜的高发都强有力的证明了其遗传特性。

连锁分析

连锁分析是遗传学常用于分析单基因遗传病的一种方法。复杂的遗传现象及其相互作用使得识别致病基因变得很困难，连锁分析可以用于定位致病基因。

在一个多家族的连锁分析研究中，研究人员研究了超过一代的家族成员，对其中表现与未表现出圆锥角膜的成员都进行了基因分析。该连锁研究最终确定了至少19个候选基因位点，其中可能包含圆锥角膜的基因突变。这意味着圆锥角膜在不同的血缘家族中，可能是由许多不同基因的突变引起的。

在过去的几年中，大量候选基因已经被发现与圆锥角膜的发病机理有关。我们将重点关注VSX1，MIR184、DOCK9和SOD1。

潜在致病基因

由于圆锥角膜病因复杂，所以导致对其遗传风险因素的判别较为复杂。“候选基因”法可用于研究多因素复杂疾病，并使研究人员能够利用大型病例对照组识别出甚至很小的致病基因。与圆锥角膜相关的潜在候选基因是那些与其他角膜营养不良、结缔组织疾病或唐氏综合症相关的基因。

VSX1（Visual System Homeobox 1）位于染色体20p11-q11上的连锁基因座内。该基因已经发现与一种称为后多形性营养不良（PPCD）的角膜营养不良疾病相关，并且临床上已经观察到PPCD和圆锥角膜具有相似的角膜曲率。在这两种疾病中，角膜的后表面、尤其是后弹力层，在病症中都发挥着明显作用。但近来也有研究发现VSX1在圆锥角膜的发病机制中可能不起重要作用。

miR-184是一种microRNA，它的发现来自于针对一个三代北爱尔兰大家庭的研究中。该家庭中，所有患病家属都有严重的圆锥角膜和早发前极性白内障。该基因的遗传方式是常染色体显性遗传，且miR-184变异并不是导致圆锥角膜的充分因素。未来的研究可能会针对miR-184是否可以调控其他圆锥角膜候选基因的表达展开。

另一个连锁分析确定的潜在致病基因是DOCK9。DOCK9（细胞分裂素9的专用因子）的发现来源于对一个厄瓜多尔血统的大型圆锥角膜家族的研究。

SOD1

SOD1（超氧化物歧化酶1）编码一种主要的细胞质抗氧化酶，并且与唐氏综合征相关。由于氧化应激和唐氏综合征都被发现与圆锥角膜相关，因此该基因被选为圆锥的候选基因。然而，在圆锥患者中未发现SOD1的突变，SOD1是否在圆锥角膜的发病机制中发挥作用仍未确定。

基因组关联研究

基因组关联研究（GWAS）同时研究几十万到几百万个核苷酸，用于复杂遗传病的研究。已经有许多GWAS报道了角膜中央厚度与包括ZNF469、COL5A1、RXRA-COL5A1在内的30多条基因序列有关。而其中两个角膜中央厚度相关的基因组区域（FOXO1和FNDC3B）与圆锥角膜风险有关。相似的结果也在全球多个国家与地区的实验中得到重复。

圆锥角膜的家族积聚​

连锁分析​

潜在致病基因​

SOD1​

基因组关联研究​

相关的眼部和全身疾病​

Footnotes​

圆锥角膜的家族积聚

连锁分析

潜在致病基因

SOD1

基因组关联研究

相关的眼部和全身疾病

Footnotes